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SMARCA4-概述

SMARCA4（BRG1）是ATP依賴性染色體重塑復(fù)合物家族成員，在細(xì)胞增殖及DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用，正常組織均陽性表達(dá)，若發(fā)生缺失或突變可造成編碼蛋白失活和復(fù)合物整體功能異常，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

SWI/SNF復(fù)合物由3個亞基構(gòu)成：ATP酶催化亞基SMARCA4（BRG1）/SMARCA2（BRM）；高度保守核心亞基SMARCB1（INI1、SNF5和BAF47）、SMARCC1（BAF155）和SMARCC2（BAF170）；功能特異性輔助亞基PBRM1（BAF180）和ARID1A（BAF250A）。

SMARCA4是一種多功能腫瘤抑制因子。其與癌癥相關(guān)的功能包括但不限于結(jié)合BRCA1，調(diào)節(jié)MYC和sonic hedgehog基因表達(dá)，以及通過其在SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體中的作用調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄^[1]。

SMARCA4缺失性腫瘤

SWI/SNF復(fù)合物的催化亞基和核心亞基在體細(xì)胞或胚系背景中發(fā)生缺失或突變可造成編碼蛋白失活和復(fù)合物整體功能異常，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。核心亞基SMARCB1（INI1）突變已被熟悉，但催化亞基SMARCA4突變相對較為少見，除傳統(tǒng)卵巢高鈣血癥小細(xì)胞癌（SCCOHT）外。

SMARCA4突變多見于一些高侵襲性腫瘤中，這些SMARCA4缺失性腫瘤可發(fā)生于多部位和多臟器。因瘤細(xì)胞分化原始，除SMARCA4等SWI/SNF復(fù)合物相關(guān)標(biāo)志物外無特異性分化，易被誤診^[2]。

SMARCA4缺失性腫瘤的臨床特征

SMARCA4缺失性腫瘤包括了一組以失表達(dá)SMARCA4為共同特點(diǎn)的腫瘤性病變，可能起自多潛能干細(xì)胞。

可發(fā)生于不同部位，在臨床表現(xiàn)、鏡下形態(tài)、免疫表型和分子改變上有著各自的特點(diǎn)，多數(shù)病例為未分化或去分化腫瘤，但也可見于神經(jīng)內(nèi)分泌癌、腺癌和鱗狀細(xì)胞癌（2%~10%）。

SMARCA4（BRG1）基因突變和蛋白表達(dá)

關(guān)于SMARCA4（BRG1）基因突變和蛋白表達(dá)，在WHO胸部腫瘤分類指南中在該癌種的診斷分子病理部分這樣提及：基因測序可以證實(shí)SMARCA4突變的存在，但由于免疫組化檢測在大多數(shù)情況下能夠顯示SMARCA4蛋白全部缺失，進(jìn)而能夠確診SMARCA4缺陷型腫瘤，基因測序在診斷上并非必須的。

但是，基因測序也有助于闡明SMARCA4表達(dá)降低的意義，盡管SMARCA4免疫表達(dá)缺失，但由于一些測序方法的局限性，也可能導(dǎo)致突變檢測不出。辯證性地解釋了基因測序和蛋白表達(dá)的相互補(bǔ)充的關(guān)系^[3]。

BRG1缺失的非小細(xì)胞肺癌臨床病理特征

SMARCA4基因突變的64人隊(duì)列中，61例患者攜帶突變，包含31例截短變異和30例錯義突變，其余三例分別為缺失和剪切變異。其中29例（45%）患者發(fā)生了BRG1蛋白的缺失，在31例截短突變的患者中，26例患者發(fā)生了缺失，占比84%，而SMARCA4錯義突變的患者中只有2例發(fā)生了缺失，占比6%，而剪切位置突變的2例中，1例發(fā)生了缺失，占比50%。

證實(shí)了BRG1蛋白缺失主要來源于截短突變或者剪切區(qū)域突變的類型。當(dāng)?shù)鞍妆磉_(dá)免疫組化主觀判定遇到困難時，SMARCA4基因?qū)用娴臋z測或許能夠更準(zhǔn)確地輔助評估^[4]。

截?cái)嗤蛔?即移碼或無義突變)占42%的SMARCA4突變。8個樣本攜帶兩個或更多的SMARCA4突變。SMARCA4突變分布在整個基因中，涉及大多數(shù)結(jié)構(gòu)域。

剪接位點(diǎn)突變占7% (n=236)的SMARCA4的改變。純合缺失僅占SMARCA4變異的4% (n?131)。在可以評估雜合性損失(LOH)的SMARCA4突變中，78%(2067例中的1616例)報道LOH，包括91%(786個中的714個)移碼或無義截?cái)嗤蛔儭?/span>

胸部SMARCA4缺陷型腫瘤的治療探索研究

復(fù)旦大學(xué)癌癥中心今年發(fā)表的研究也證實(shí)相比單獨(dú)化療，免疫聯(lián)合化療在SMARCA4缺陷型腫瘤患者一線治療中，無進(jìn)展生存期的延長體現(xiàn)在IV期胸部未分化腫瘤患者（26.8個月 vs 2.73個月）和NSCLC患者（15.27個月 vs 3.93個月）以及客觀緩解率上（71.4%vs 66.7%）。

另外，患者一線使用免疫治療的總生存期要顯著高于后線免疫或者非免疫治療的患者（未達(dá)到 vs 15.84月，P=0.033）。表明SMARCA4缺陷型腫瘤應(yīng)盡早使用免疫為基礎(chǔ)的治療方案^[5]。

總結(jié)

從治療角度而言，目前SMARCA4基因的靶向治療尚未明確，但部分NSCLC常見驅(qū)動基因突變確實(shí)可能為患者帶來獲益，可考慮作為治療選擇；單獨(dú)化療療效不佳，但免疫聯(lián)合化療在晚期患者被證明為一線使用的理想方案。

從檢測角度而言，SMARCA4蛋白表達(dá)檢測作為指南明確的確診指標(biāo)，而SMARCA4基因檢測也能基于變異類型為患者帶來預(yù)后指導(dǎo)，與蛋白表達(dá)相輔相成。而且，SMARCA4缺陷型腫瘤在基因組層面也具有廣泛的罕見基因突變譜，同時與TMB-H的指標(biāo)高度相關(guān)，鑒于此，分子檢測通常需要較大的panel能夠較好、較全地揭示基因突變和免疫療效。

參考文獻(xiàn)

[1] Mol Cancer Ther. 2021 Dec;20(12):2341-2351.

[2] SMARCA4缺失性腫瘤的臨床病理學(xué)特征

[3] WHO胸部腫瘤分類指南

[4] J Thorac Oncol. 2020;15(5):766-776.

[5] J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(11):8663-8671.

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