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背景概述
胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors, GISTs)是最常見的間葉來源的胃腸道腫瘤,起源于Cajal間質(zhì)細胞,多見于胃(60%~65%)和小腸(20%~ 35%)。GISTs 起病隱匿,早期診斷困難,其5 年總生存率也僅32%~63%。此外,60%~85% 的患者術(shù)后出現(xiàn)肝臟和腹膜腔轉(zhuǎn)移,是GISTs致死的主要原因。
GISTs的分子分型
GISTs的三種主要分子亞型為KIT突變型、PDGFRA突變型及野生型。
KIT基因:約70%的GISTs發(fā)生KIT突變,中約60%的GISTs是KIT外顯子11內(nèi)的點突變或插入缺失突變(插入和 / 或缺失)驅(qū)動導致的。
PDGFRA基因:在所有原發(fā)性GISTs中發(fā)現(xiàn)最常見的PDGFRA突變是激酶結(jié)構(gòu)域活化環(huán)(由外顯子 18 編碼)內(nèi)的D842V點突變,占PDGFRA突變病例的70% 。
野生型GIST:約85%的兒童GIST和 10%~15%的成人GIST無KIT/PDGFRA 基因突變,被認為是野生型GIST。
CSCO指南推薦利用二代測序技術(shù)檢測GIST的基因突變情況。
臨床二代測序試驗的應(yīng)用KIT/PDGFRA/SDH野生型胃腸道間質(zhì)瘤
評估了20例三陰性胃腸道間質(zhì)瘤患者的臨床基因組測序、治療和生存結(jié)果。基因組改變最常見于RAS/RAF/MAPK通路和DNA損傷反應(yīng)通路。與KIT/PDGFRA突變GIST相比,伊馬替尼在三陰性患者中療效有限。
▲三陰性GIST隊列的臨床特征(未展示全部病例)
所有20例患者均接受伊馬替尼治療,伊馬替尼是最常見的一線治療胃腸道間質(zhì)瘤,在治療過程中的某個階段。治療的平均行數(shù)為3.0(中位數(shù)2,范圍1-9)。對于13名對伊馬替尼有可評估反應(yīng)的患者(例如,新輔助治療或復發(fā)/轉(zhuǎn)移性疾病),從伊馬替尼治療開始的中位PFS為4.4個月(0.5-129.4個月)。
治療反應(yīng)
在治療方面,13例(65.0%)采用手術(shù)作為初始治療,7例(35.0%)采用內(nèi)科治療。在8名新發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病患者中,4名患者最初使用伊馬替尼,3名患者隨后發(fā)展為進展性疾病2.0、4.2和4.4個月。
▲三陰性GIST患者對治療的反應(yīng)
結(jié)論
與KIT/PDGFRA突變的GIST相比,該隊列的生存結(jié)果更好,但對靶向TKIs的反應(yīng)較差。分子分析確實揭示了部分三陰性GIST隊列中可采取行動的改變,并且與典型的TKI相比,使用分子匹配治療可獲得更大的臨床益處。在下一代測序panel上沒有可識別的改變的患者中,更全面的遺傳和表觀遺傳評估可能值得追求,以建立未知的腫瘤發(fā)生機制。
參考文獻
[1] 2024 胃腸間質(zhì)瘤CSCO指南
[2] Cancers 2024, 16, 1707. https://doi.org/10.3390/cancers16091707
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